Asunaprevir: instrucciones de uso, análogos, revisiones y formas de liberación (cápsulas blandas de 100 mg) medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica en adultos, niños y el embarazo. Composición

En este artículo, puede leer las instrucciones para usar el medicamento Asunaprevir. Los comentarios de los visitantes del sitio - los consumidores de este medicamento, así como las opiniones de los médicos de especialistas sobre el uso de Asunaprevir en su práctica se presentan. Una gran solicitud es agregar activamente sus comentarios sobre el medicamento: el medicamento ayudó o no ayudó a deshacerse de la enfermedad, que se observaron complicaciones y efectos secundarios, posiblemente no declarados por el fabricante en la anotación. Análogos de Asunaprevir en presencia de análogos estructurales existentes. Se usa para el tratamiento de la hepatitis C crónica viral en adultos, niños, así como en el embarazo y la lactancia. Composición de la preparación.

Asunaprevir - una acción directa altamente específica contra el virus de la hepatitis C (VHC) y no tiene una actividad pronunciada contra otros virus que contienen ARN y ADN, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Asunaprevir es un inhibidor del complejo serina proteasa de las proteínas NS3 / 4A del VHC responsables de la replicación viral.

Basado en datos in vitro, Se demostró que el asunaprevir es más activo con respecto a las isoformas de los complejos de proteasa de NS3 / 4A, que representan el genotipo 1 del virus y muestra una actividad disminuida con respecto a las isoformas características para el genotipo 2.

Asunaprevir demostró una interacción aditiva y / o sinérgica con interferón alfa, daklatasvir, inhibidores que interactúan con el centro VHC NS5B activo, o inhibidores alostéricos que interactúan con sitios NS5B VHC 1 o 2 y ribavirina en estudios que usan una combinación de dos o tres componentes en un replicación del modelo de célula del VHC. No se observó antagonismo en la manifestación de actividad antiviral.

Resistencia

La resistencia a asunaprevir en cultivo celular se evaluó introduciendo los reemplazos resultantes en la proteasa NS3 en la base del replicón correspondiente.En el genotipo 1a resistente a VHC, resistente a asunaprevir, las principales sustituciones se detectaron en los aminoácidos R155K, D168G e I170T . Confirmaron su papel en la resistencia a asunaprevir (disminución de la sensibilidad a asunaprevir 5-21 veces). En el genotipo 1b resistente al VHC resistente a asunaprevir, las principales sustituciones se detectaron en el aminoácido D168A / G / H / V / Y. Confirmaron su papel en la resistencia al asunaprevir (disminución de la sensibilidad al asunaprevir en 16-280 veces).

Las réplicas de VHC con sustituciones que son resistentes a asunaprevir conservan la sensibilidad al interferón alfa y la ribavirina, así como a otros agentes antivirales, como los inhibidores NS5A del complejo de replicación y la polimerasa NS5B. Se demostró que las sustituciones de aminoácidos en NS3 en las posiciones V36 y T54 encontradas en pacientes tratados con telaprevir y boceprevir y que no logran una respuesta virológica estable (RVS) no afectan la actividad antiviral de asunaprevir y no influyen en el éxito de la terapia. En contraste, las sustituciones de aminoácidos de R155K, V36M + R155K y A156T / V, que también se encontraron en pacientes tratados con telaprevir y bocetrevir y no alcanzaron la RVS, mostraron una sensibilidad disminuida a asunaprevir (una disminución de la sensibilidad de 6-55) y otros inhibidores de proteasa NS3.

Se han realizado estudios sobre la relación entre las sustituciones de aminoácidos naturales de NS3 al inicio (polimorfismos) y el resultado del tratamiento. La eficacia del tratamiento combinado con daklatasvir asunaprevir + se redujo en pacientes con genotipo 1b de hepatitis C crónica con reemplazo de NS3-D168K al inicio del estudio. La frecuencia de esta sustitución fue del 0,7% (6 de 905 pacientes) y estuvo presente inicialmente en el 2% (3 de 138) de los pacientes que tuvieron una terapia ineficaz.

Combinación de terapias de Daklatasvir peginterferón alfa y ribavirina: de 379 pacientes con disponibilidad a partir de 4 genotipos NS3 fueron sustituciones en la posición R155 (R155K / T) y / o D168 (D168E / N), asociadas con resistencia a asunapreviru. De 4 pacientes, tres pacientes fueron ineficaces (los 3 estaban infectados con el genotipo 1a del VHC).

La estabilidad en el curso del tratamiento en pacientes que no alcanzaron una respuesta virológica estable (RVS)

La mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica de genotipo 1b, tratados con una combinación de daklatasvir asunaprevir y, si no tuvieron éxito, tuvieron sustituciones asociadas con resistencia a asunapreviru y daklatasviru; las sustituciones de NS5A-L31, NS5A-Y93H y NS3-D168 a menudo (79%) se observaron juntas.

Las sustituciones NS5A-Q30 y NS3-R155 se observaron con mayor frecuencia junto con una terapia ineficaz con una combinación de daklatasvir, peginterferón alfa y ribavirina (61%) en pacientes con hepatitis C crónica con genotipo 1a, mientras que NS5A-L31I / M-Y93H y NS3 -D168V se observaron en un solo paciente con VHC con genotipo 1b con terapia ineficaz.

Composición

Asunaprevir + sustancias auxiliares.

Farmacocinética

La absorción es rápida. Concentración máxima Asunaprevir ocurre de 1 a 4 horas después de la ingestión. Se observa una concentración estable de asunaprevir en el plasma sanguíneo después de 7 días de la aplicación del fármaco para la ingestión dos veces al día. La biodisponibilidad absoluta del fármaco es del 9,3%.

En estudios con voluntarios sanos, se descubrió que una sola dosis de 100 mg de asunaprevir junto con una comida rica en grasas aumentaba el grado de absorción en relación con el estado de ayuno, pero no tenía un efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad global de asunaprevir . El tiempo para alcanzar la concentración máxima de asunaprevir cuando se toma con alimentos se observó después de 1,5 horas, mientras que cuando se tomó con el estómago vacío fue de aproximadamente 2,5 horas.

La conexión con las proteínas plasmáticas no depende de la dosis (el rango estudiado es de 200 mg a 600 mg cuando se toma dos veces al día) y es más del 99%.

Si bien el asunaprevir inalterado es la sustancia principal en el plasma sanguíneo después de la administración repetida del medicamento, el metabolismo es la principal forma de excretar el asunaprevir. Después de la ingesta oral de voluntarios sanos con dosis únicas de asunaprevir, el 84% se excretó a través del intestino (principalmente en forma de metabolitos) y menos del 1% se excretó por los riñones (principalmente en forma de metabolitos). Tanto el asunaprevir como sus metabolitos se determinaron en la bilis humana.

Indicaciones

El tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes con enfermedad hepática compensada (incluida la cirrosis) en las siguientes combinaciones de asunaprevir:

• con daklatasvir para pacientes con virus de hepatitis C de genotipo 1b;
• con preparaciones de daklatasvir, pegitferon alfa y ribavirina para pacientes con virus de hepatitis C de genotipo 1.

Formas de lanzamiento

Cápsulas blandas de 100 mg en una ampolla (nombre comercial - Sunvepra).

Instrucciones de uso y régimen de dosificación

La dosis recomendada de Asunaprevir es de 100 mg 2 veces al día, independientemente de la ingesta de alimentos. El medicamento debe usarse en combinación con otros medicamentos, y al comienzo de la terapia, los medicamentos asunaprevir y daklatasvir siempre se usan simultáneamente. La terapia se recomienda tanto para pacientes que no han recibido previamente tratamiento para la hepatitis C crónica, como para pacientes con ineficacia previa de la terapia.

En la hepatitis C viral, causada por el genotipo 1b del virus, Asunaprevir se combina con daklatasvir y se toma dentro de las 24 semanas. En la hepatitis C viral, causada por el genotipo 1 del virus, Asunaprevir se combina con daklatasvir, Peginterferon alfa y ribavirina, y también se toma dentro de las 24 semanas.

Cambio de dosis y suspensión de la terapia

Después del inicio de la terapia, no se recomienda un cambio en la dosis de Asunaprevir y Daklataswir. Para cambiar la dosis de otras drogas del régimen, es necesario familiarizarse con las instrucciones relevantes para uso médico. Se debe evitar la interrupción del tratamiento; Sin embargo, en caso de que la interrupción del tratamiento con cualquier preparación del esquema sea necesaria debido a las reacciones adversas que se hayan presentado, Asunaprevir no debe usarse como monoterapia.

Durante el tratamiento, es necesario controlar la carga viral (la cantidad de PNK HCV en la sangre del paciente). Los pacientes con una respuesta virológica inadecuada durante el tratamiento con un bajo grado de probabilidad lograrán una respuesta virológica sostenida (RVS), y este grupo también tiene el potencial de desarrollar resistencia. Se recomienda suspender el tratamiento en pacientes con un avance virológico: un aumento en el nivel de ARN del VHC.

Dosis salteada

Si omite una dosis regular de Asunaprevir durante hasta 8 horas, el paciente debe tomar el medicamento lo antes posible y luego cumplir con el régimen terapéutico original. Si se olvida una dosis más de 8 horas desde el momento planeado para tomar el medicamento, el paciente debe omitir esta dosis; la siguiente dosis del medicamento debe tomarse de acuerdo con el régimen de tratamiento inicial.

Efecto secundario

La seguridad de asunaprevir se evaluó en 5 ensayos clínicos en pacientes con hepatitis C crónica que recibieron 100 mg del medicamento Sunvepra 2 veces al día en combinación con daklatasvir y / o peginterferón alfa y ribavirina. Los datos de seguridad se presentan a continuación para los regímenes de tratamiento.

Daklatasvir + Asunaprevir

• dolor de cabeza (15% de los sujetos);
• aumento de la fatiga (12%);
• diarrea (9%);
• náuseas (8%);
• aumento en ALT (alanina aminotransferasa) - 7%;
• aumento de AST (aspartato aminotransferasa) - 5%
• erupción cutanea;
• Comezón;
• alopecia;
• aumento de la temperatura corporal;
• malestar, escalofríos;
• insomnio;
• disminucion del apetito;
• estomatitis;
• vómitos;
• malestar en el abdomen;
• dolor en la parte superior del abdomen;
• hinchazón;
• estreñimiento;
• aumento de la presión sanguínea;
• dolor en las articulaciones;
• Rigidez de los músculos (aumento del tono);
• nasofaringitis (inflamación de la nasofaringe);
• dolor en la orofaringe;
• eosinofilia (aumento en el número de eosinófilos en la sangre);
• trombocitopenia (disminución en el número de plaquetas en la sangre);
• anemia (disminución en la concentración de hemoglobina en la sangre);
• aumento de la actividad de la gamma globulina transferasa;
• aumento de la fosfatasa alcalina;
• aumento de lipasa;
• hipoalbuminemia (disminución de la albúmina sérica);
• aumento en la bilirrubina total.

En el 6% de los pacientes, se registraron eventos adversos graves (SNR), el 3% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a su ocurrencia.

Asunaprevir en combinación con daklatasvir, peginterferón alfa y ribavirina

• aumento de la fatiga (39%);
• dolor de cabeza (28%);
• picor (25%);
• astenia (23%);
• estado similar a la gripe (22%);
• insomnio (21%);
• anemia (19%);
• erupción (18%);
• alopecia (16%);
• irritabilidad (16%);
• náuseas (15%);
• piel seca (15%);
• diarrea (14%);
• disminución del apetito (12%);
• dolor muscular (14%);
• fiebre (15%);
• tos (13%);
• disnea (11%);
• dolor en las articulaciones (9%);
• neutropenia (disminución en el número de neutrófilos en la sangre): 14%;
• linfopenia (disminución en el número de linfocitos en la sangre) - 1%;
• aumento en la bilirrubina total.

En el 6% de los pacientes se registraron eventos adversos graves. 5% de los pacientes suspendieron el tratamiento por sus motivos.

En el estudio clínico de terapia, daklutasvir + asunaprevir + peginterferón alfa + ribavirina, la incidencia de reacciones adversas informadas fue similar entre los pacientes que recibieron placebo y los pacientes que recibieron esta terapia, con la excepción de 2 reacciones adversas, astenia y afecciones similares a la influenza. Estos HLPs fueron los únicos que ocurrieron a un mínimo de 5% más alto que entre los pacientes que recibieron el placebo.

Contraindicaciones

• el medicamento no debe usarse como monoterapia;
• hipersensibilidad a asunaprevir y / o cualquiera de los componentes auxiliares del medicamento;
• en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (grado B y C de Child-Pugh, 7 o más puntos) y enfermedad hepática descompensada;
• administración simultánea con medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos graves y / o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho): flecainida, propafenona, tioridazina;
• administración simultánea con medicamentos que pueden conducir a una disminución en la concentración y pérdida de eficacia de asunaprevir: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, nafcilina, bosentán, dexametasona, preparaciones de Hypericum perforalum, efavirenz, etravirina, modafinilo, nevirapina;
• simultáneamente con fármacos que pueden conducir a concentraciones elevadas y aumento de la toxicidad asunaprevira: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, fosfluconazol, miconazol, claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprenavir;
• administración simultánea con medicamentos que pueden conducir a una disminución en la concentración en el hígado y pérdida de eficacia de asunaprevir: rifampicina, ciclosporina, sirolimus, gemfibrozil.
• en presencia de contraindicaciones para el uso de un esquema combinado de medicamentos (daklatasvir y / o peginterferón alfa + ribavirina;
• embarazo y lactancia;
• edad hasta 18 años (eficacia y seguridad no estudiadas).

Cuidadosamente

Debido a que el medicamento se usa como un régimen combinado, la terapia de combinación debe usarse con precaución en las condiciones descritas en las instrucciones para cada medicamento incluido en el esquema (daklataswir y / o peginterferón alfa y ribavirina).

El uso conjunto del medicamento Asunaprevir con otros medicamentos puede conducir a un cambio en la concentración tanto de asunaprevir como de los principios activos de otros medicamentos.

Aplicación en embarazo y lactancia

Daklatasvir + Asunaprevir

No hay estudios adecuados y bien controlados que involucren a mujeres embarazadas. En estudios en animales que usan dosis que exceden terapéuticamente (en 472 veces en ratones, 1.2 veces en conejos), no se detectó toxicidad reproductiva del fármaco. El uso de combinación de daklatasvir + asunaprevir en el embarazo está contraindicado.Durante el período de tratamiento con esta combinación, se recomienda el uso de métodos anticonceptivos adecuados.

No se sabe si asunaprevir penetra en la leche materna. Asunaprevir penetró en la leche materna en estudios con animales, por lo que si necesita usar el medicamento durante la lactancia, debe dejar de amamantar.

Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferón alfa + Ribavirina

El uso de ribavirina puede causar malformaciones fetales, muerte fetal y aborto, por lo que se debe tener cuidado al aplicar un régimen de tratamiento que incluya ribavirina. Es necesario prevenir el inicio del embarazo tanto en los pacientes mismos como en las mujeres cuyas parejas sexuales reciben esta terapia. La terapia con ribavirina no debe comenzar hasta que los pacientes capaces de tener hijos y sus parejas sexuales masculinas no utilicen al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos, que son necesarios durante toda la terapia y durante al menos 6 meses después de su finalización. Durante este período, es necesario realizar pruebas de embarazo estándar. Cuando se usan anticonceptivos orales como una de las formas de prevenir el embarazo, se recomienda el uso de altas dosis de anticonceptivos orales (que contengan al menos 30 microgramos de etinilestradiol en combinación con acetato de noretindrona / noretindrona).

La investigación de interferones en experimentos con animales se asoció con efectos abortivos, no se puede descartar la posibilidad de su desarrollo en humanos. Por lo tanto, cuando se usa la terapia, tanto los pacientes como sus parejas deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Uso en niños

El uso de la droga para niños y adolescentes menores de 18 años está contraindicado (eficacia y seguridad no estudiadas).

Aplicación en pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, hubo un cambio en el aclaramiento con la administración oral de asunaprevir, pero no hubo ningún efecto clínico de este cambio en la eficacia del fármaco.

instrucciones especiales

Terapia Asunaprevir debe administrarse solo a pacientes para los que se evalúa la necesidad de tomar el medicamento, bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hepáticas virales.

En estudios clínicos, la frecuencia de aumento en la actividad de ALT y ACT fue al menos 5 veces mayor que el límite superior de la normalidad (IV), del 3 al 4%, y la frecuencia de aumento en la concentración de bilirrubina fue al menos 2,6 veces 1 % Con el uso de la combinación de asunaprevir + daklatasvir, el aumento en la actividad ALT / AST tendió a desarrollarse durante las primeras 13 semanas de tratamiento (rango: 4 a 24 semanas), luego en la mayoría de los casos la actividad de las enzimas hepáticas volvió a la normalidad medicación continua. Los datos sobre el aumento de la actividad de las enzimas hepáticas fueron reversibles en pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura. De los 19 pacientes que interrumpieron el estudio debido a la mayor actividad de las transaminasas, 16 pacientes notaron el logro de la RVS.

Es necesario controlar la actividad de las enzimas hepáticas durante la terapia con medicamentos. La evaluación de la función hepática debe realizarse al menos una vez cada 2 semanas en las primeras 12 semanas de tratamiento, y cada 4 semanas a partir de entonces.Si hay un empeoramiento de la función hepática, la evaluación de la función hepática se debe realizar con mayor frecuencia con la adopción de medidas apropiadas, hasta el cese del tratamiento. Si la actividad de las enzimas hepáticas se incrementa en 10 o más veces en comparación con el límite superior de la norma, el tratamiento debe detenerse inmediatamente y no reiniciarse.

En pacientes con hepatitis C crónica y cirrosis hepática compensada (clase A), no se observaron diferencias en la seguridad y eficacia con pacientes sin cirrosis.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia combinada con Asunaprevir en pacientes con enfermedad hepática descompensada, con hígado transplantado y otros órganos trasplantados. No se ha estudiado el uso del medicamento para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica con infección concomitante del virus de la hepatitis B o el virus de la inmunodeficiencia humana.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos, mecanismos

No se han llevado a cabo estudios sobre los posibles efectos del uso de la droga en la capacidad para conducir vehículos y trabajar con mecanismos. Si un paciente desarrolla fenómenos indeseables que pueden afectar su capacidad de concentración, debe abstenerse de conducir y trabajar con maquinaria.

Interacciones con la drogas

Medicamentos, cuyo uso junto con asunaprevir está contraindicado:

• antiarrítmicos (Flecainida, Propafenona);
• agente antipsicótico Thioridazine;
• medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital);
• agentes antibacterianos (rifampicina, rifabutina, rifapentina, nafcilina);
• antagonista de las prescripciones de endotelina (Bosentan);
• glucocorticoides sistémicos (dexametasona);
• remedios vegetales (preparaciones de hierba de San Juan perfumadas);
• inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (Efavirenz, etravirina, Nevirapina);
• analépticos (Modafilil);
• agentes antifúngicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, fosfoluconazol, miconazol);
• agentes antibacterianos (Claritromicina, Eritromicina);
• bloqueadores de los canales de calcio (Diltiazem, Verapamil);
• Inhibidores de la proteasa del VIH (Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Darunavir, Fosamprenavir);
• inmunosupresores (Ciclosporina, Sirolimus);
• medicamentos hipolipemiantes (gemfibrozil).

Recomendaciones clínicas para interacciones farmacológicas establecidas y potencialmente significativas

Cuando se combina con dextrometorfano (antitusivo), se requiere un control clínico cuidadoso, se recomienda considerar la reducción de la dosis.

Se debe tener precaución al tomar Digoxin juntos. Se le debe prescribir la dosis más pequeña de digoxina y controlar su concentración en el plasma sanguíneo. Para lograr el efecto terapéutico deseado, se debe usar la valoración de la dosis.

Con el uso simultáneo de anticonceptivos hormonales, se recomienda el uso de preparaciones orales a altas dosis que contengan al menos 30 μg de etinilestradiol en combinación con acetato de noretindrona / noretindrona. La administración simultánea no tiene un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de Asunaprevir.

Con el tratamiento simultáneo con rosuvastatina (agente hipolipemiante), puede comenzar con las dosis recomendadas cuando se combina con el medicamento Sunvisra, con un control cuidadoso de los efectos secundarios y el efecto terapéutico de la rosuvastatina.

Cuando se combina con Midazolam (sedante), se debe tener cuidado en vista de la disminución en el contenido de midazolam en el plasma sanguíneo y reducir su efecto terapéutico.

Analogos del medicamento Asunaprevir

Análogos estructurales de la sustancia activa:

• Sunvepra.

Análogos sobre el efecto curativo (agentes para el tratamiento de la hepatitis viral crónica C):

• Algeron;
• Altevir;
• Alfaron;
• Vero-Ribavirin;
• Ingaron;
• Intron A;
• Layfferon;
• Milife + selenio;
• Milife + ámbar;
• Mi vida;
• Moliksan;
• Neovir;
• Pegasys;
• PegIntron;
• Realdiron;
• Reaferon de la UE;
• Rebetol;
• Ribavirina Meduna;
• Rimbamidil;
• Roferon-A;
• Sovriad;
• Ferrovir
• Cycloferon.

Comentarios del doctorenfermedad infecciosa

De acuerdo con la experiencia del tratamiento de la hepatitis C, el medicamento Sunvepra (principio activo Asunaprevir) en combinación con otra acción antiviral directa (Daklinsa, Sofosbuvir) muestra una alta eficacia (una respuesta virológica estable en más del 90% de los pacientes). Pero, desafortunadamente, para la mayoría de los infectados, su costo es demasiado caro y, en el mejor de los casos, reciben un esquema desactualizado estándar de peginterferón + ribavirina o están costeados por hepatoprotectores. El tratamiento con interferón trae un resultado temporal, pero va acompañado de una serie de efectos secundarios. Aquellos pacientes que encuentran la cantidad correcta para un esquema de terapia moderno, enfrentan dificultades para comprar debido a problemas con el registro. En tales casos, compran genéricos más baratos, pero ilegales de China e India. Aquellos pacientes que tuvieron la suerte de comprar medicamentos originales, por regla general, eliminan completamente el virus (el ARN del virus no se determina en el análisis después de seis meses o más después de la finalización de la admisión). La terapia se tolera normalmente, sin incluir alguna debilidad.

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