Krizotinib: instrucciones de uso, revisiones, análogos y formas de liberación (cápsulas o tabletas de 200 mg y 250 mg) del medicamento para el tratamiento del cáncer de pulmón y bronquios en adultos, niños y el embarazo. Composición

En este artículo, puede leer las instrucciones para usar el medicamento Crysotinib. Hay revisiones de los visitantes del sitio, los consumidores de este medicamento, así como las opiniones de los médicos especialistas sobre el uso de Crysotinib en su práctica. Una gran solicitud es agregar activamente sus comentarios sobre el medicamento: el medicamento ayudó o no ayudó a deshacerse de la enfermedad, que se observaron complicaciones y efectos secundarios, posiblemente no declarados por el fabricante en la anotación. Analogos de Krizotinib en presencia de análogos estructurales existentes. Se utiliza para el tratamiento del cáncer de pulmón y bronquios en adultos, niños, así como durante el embarazo y la lactancia.Composición de la preparación.

Crysotinib un agente antitumoral, un inhibidor selectivo de bajo peso molecular de receptores de tirosina cinasa (RTK), que incluye linfoma anaplásico (ALK) cinasa y sus variantes oncogénicas (es decir, productos de fusión ALK y sus mutaciones individuales). Cryotinib es también un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR, c-Met, representantes de la familia RTK). Cryotinib en un grado dependiente de la concentración inhibe la actividad de ALK y c-Met en pruebas bioquímicas, y también inhibe la fosforilación y modula los fenotipos dependientes de quinasas en el marco de los ensayos celulares. Cryotinib posee actividad inhibidora potente y selectiva e induce apoptosis de las líneas de células tumorales que expresan productos de fusión ALK (incluyendo EML4-ALK y NPM-ALK) o que demuestra la amplificación de ALK o MET. El efecto antitumoral de crizotinib depende de la dosis y se correlaciona con la gravedad de la inhibición farmacodinámica de la fosforilación de los productos de fusión ALK (incluidos EML4-ALK y NPM-ALK) en tumores in vivo.

Composición

Crysotinib + sustancias auxiliares.

Farmacocinética

La biodisponibilidad absoluta de cryotinib con una dosis oral única de 250 mg es del 43%. La unión de cryotinib con proteínas plasmáticas es del 91% y no depende de su concentración. En estudios in vitro, se ha demostrado que el metabolismo de crizotinib se produce predominantemente con la participación de isoenzimas CYP3A4 / 5. Con una ingesta única de 250 mg de cryotinib marcado con un isótopo radiactivo, los voluntarios sanos el 63% y el 22% de la dosis se excretan a través del intestino y los riñones, respectivamente. Al mismo tiempo, aproximadamente 53% y 2.3% de la dosis aceptada representaron kristotinib inalterado cuando se excreta a través del intestino y los riñones, respectivamente. La farmacocinética de krizotinib no cambia con la edad, no se ve afectada por el sexo y el peso corporal del paciente.

Indicaciones

• neoplasias malignas de los bronquios y los pulmones, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC) que expresa linfoma quinasa anaplásico (ALK).

 Formas de lanzamiento

Cápsulas de 200 mg y 250 mg (a veces erróneamente llamadas píldoras).

Instrucciones de uso y régimen de dosificación

Cryotinib utilizado en el interior, independientemente de la comida. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Antes del uso del medicamento Crysotinib en pacientes con CPCNP, es necesaria una evaluación de la expresión del tumor ALK, ya que se ha demostrado que la respuesta al tratamiento solo se logra en estos pacientes. Esta investigación debe realizarse en un laboratorio con experiencia relevante. La violación de la metodología de este análisis puede ser la razón para recibir resultados falsos.

La dosis recomendada de cryotinib es de 250 mg dos veces al día.

El tratamiento con el medicamento se lleva a cabo durante un tiempo prolongado, hasta que haya un efecto positivo de la terapia.

Si omite la dosis de Krizotinib, debe tomarla inmediatamente, tan pronto como el paciente haya pensado en ella (si quedan 6 horas o más hasta que se tome la siguiente dosis), o no la tome en absoluto (si es menor). Queden 6 horas hasta que se reciba la siguiente dosis). No duplique la siguiente dosis ya que la compensación se perdió.

Dependiendo de la tolerabilidad y seguridad individual, puede ser necesaria una interrupción temporal del medicamento y / o una reducción en la dosis de Crysotinib. Si es necesario reducir la dosis, debe reducirse a 200 mg dos veces al día. Si es necesario reducir aún más la dosis, se reduce a 250 mg una vez al día.

Efecto secundario

• bradicardia (disminución de la frecuencia cardíaca);
• prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG);
• Diplopía (impedimento visual, en el cual como resultado de la desviación del eje visual del ojo, la imagen del objeto visible se duplica);
• photopsy (apariencia en el campo de visión de imágenes no objetivas: puntos de movimiento, manchas, figuras, rayos, más a menudo luminoso, brillante);
• disminución de la visión, opacidades flotantes del vítreo, fotofobia, defectos del campo visual, presencia de círculos iridiscentes alrededor de la fuente de luz en el campo de visión, una violación de la percepción del brillo de la luz;
• náuseas vómitos;
• diarrea, estreñimiento;
• trastornos del esófago (enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor durante la deglución, dolor en el esófago, espasmo del esófago, úlcera del esófago, esofagitis, esofagitis por reflujo);
• dolor abdominal;
• estomatitis (inflamación y úlceras de la mucosa oral);
• glositis (inflamación de la lengua);
• queilitis (un proceso inflamatorio que afecta el borde rojo, la membrana mucosa y la piel de los labios);
• dispepsia (actividad anormal del estómago, digestión difícil y dolorosa);
• insuficiencia hepática;
• aumento de la actividad de las enzimas alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (ACT), gamma-glutamiltransferasa (GGT), fosfatasa alcalina (FA);
• violación de las pruebas funcionales hepáticas, alteración de la función hepática;
• neutropenia (neutropenia febril, disminución del recuento de neutrófilos), leucopenia, linfopenia, trombocitopenia;
• disminucion del apetito;
• neuropatía periférica motora y / o sensorial (cambios degenerativos y distóficos en los nervios periféricos);
• una sensación de arrastrarse por el cuerpo;
• violación de la marcha;
• hipotensión (disminución del tono muscular);
• mareos, trastorno del equilibrio, mareos posturales;
• condición de desmayo previa;
• disgeusia (un trastorno del gusto en el cual las sensaciones gustativas están parcialmente ausentes o distorsionadas);
• dolor de cabeza, insomnio;
• enfermedades pulmonares intersticiales (síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonitis);
• infección del tracto respiratorio superior (nasofaringitis, rinitis, faringitis);
• dificultad para respirar, tos;
• sarpullido en la piel;
• múltiples quistes de los riñones;
• dolor en las articulaciones, dolor de espalda, dolor musculoesquelético en el pecho;
• debilidad muscular, atrofia muscular;
• edema (edema periférico, hinchazón facial, edema generalizado, edema local, edema periorbitario);
• fatiga;
• malestar en el área del pecho;
• fiebre.

Contraindicaciones

• alteración de la función hepática: aumento de la actividad de ACT o ALT en más de 2,5 veces con respecto al límite superior de la norma (VGN) o más de 5 veces la VGN debido a una neoplasia maligna;
• aumentar la concentración de bilirrubina total en más de 1,5 veces en relación con VGN;
• alteración de la función renal de grado grave o en pacientes en hemodiálisis;
• aplicación simultánea con potentes inductores o inhibidores de la isoenzima CYP3A, así como con sustratos de la isoenzima CYP3A, caracterizada por un estrecho rango terapéutico;
• el embarazo;
• período de lactancia (amamantamiento);
• niños y adolescentes menores de 18 años;
• aumento de la sensibilidad a krizotinibu.

Aplicación en embarazo y lactancia

Contraindicado en el uso de Cryotinib en el embarazo y la lactancia (amamantamiento).

Uso en niños

Contraindicado el nombramiento de la droga a niños y adolescentes menores de 18 años.

Aplicación en pacientes de edad avanzada

Los pacientes mayores no necesitan un ajuste de dosis inicial.

instrucciones especiales

Se debe tener precaución con el uso de Cryotinib en pacientes con un historial de episodios de intervalo QT prolongado predispuestos a esta condición (pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradicardia, trastornos del equilibrio electrolítico) o que reciben medicamentos que extienden el intervalo QT, así como en caso de disfunción hepática; en combinación con preparaciones, isoenzimas metabolizadas predominantemente CYP3A; en pacientes con función hepática alterada.

Cuando se usa Crysotinib en pacientes que tienen un historial de episodios de intervalo QT prolongado, predispuestos a esta afección o que reciben medicamentos que extienden el intervalo QT, se debe considerar la monitorización periódica del ECG y la concentración de electrolitos en la sangre. La dosis debe ajustarse según un esquema especial.

Se recomienda evitar el uso de crizotinib en pacientes con síndrome congénito de prolongación del intervalo QT.

En relación con el posible riesgo de desarrollar manifestaciones clínicas de bradicardia (síncope, mareos, disminución de la presión arterial (PA)), siempre que sea posible, evite el uso concomitante de crizotinib y otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (frecuencia cardíaca), por ejemplo, beta -bloqueantes, canales bloqueadores de calcio no dihidropiridínicos, tales como verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina. Se recomienda controlar la frecuencia cardíaca y la presión arterial mensualmente. En el caso de la bradicardia asintomática, no es necesario ajustar la dosis. Con el desarrollo de la bradicardia, acompañada de los síntomas correspondientes, es necesario suspender la terapia con Cryotinib y evaluar la exactitud de la cita de la terapia concomitante.

Ha habido informes del desarrollo de hepatotoxicidad inducida por fármacos con un desenlace fatal en pacientes que reciben cryotinib. Según los estudios clínicos, la incidencia de esta complicación es inferior al 1%. Los siguientes síntomas son típicos: debilidad, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia, oscurecimiento de la orina, picazón generalizada, diátesis hemorrágica, especialmente en combinación con fiebre y erupción cutánea.

En el contexto de la terapia con cryotinib, ha habido casos de desarrollo de enfermedades pulmonares intersticiales graves, que ponen en peligro la vida o fatales o neumonitis. Esta condición se desarrolló en general dentro de los 2 meses posteriores al inicio de la terapia. Debe llevarse a cabo una monitorización continua de la condición de los pacientes para el desarrollo de manifestaciones clínicas del lado de los pulmones. Cuando hay violaciones que pueden indicar el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, es necesario realizar una encuesta de pacientes para excluir causas alternativas de esta afección. Después del diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis asociada con la terapia en curso, se debe interrumpir la administración de cryotinib.

Con la aparición o agravamiento de la discapacidad visual, que incluye diplopía, fotopsis, claridad de la visión reducida, vitalidad flotante, es necesario evaluar la necesidad de un examen oftalmológico. Estos trastornos generalmente aparecen dentro de las primeras 2 semanas de tomar cryotinib. Debe tenerse en cuenta que el desarrollo de opacidades vítreas flotantes y / o fotopsis severa o el deterioro de estos trastornos pueden ser un signo de ruptura de la retina o amenaza de desprendimiento de la retina.No se han registrado casos de la necesidad de una retirada temporal o completa de krizotinib o la reducción de su dosis debido al desarrollo de discapacidad visual.

Con el desarrollo de los efectos secundarios del sistema digestivo, se puede realizar una terapia de mantenimiento estándar con antieméticos, antidiarreicos y / o laxantes.

En el contexto del tratamiento con Crozotinib, es necesario controlar los valores de las muestras funcionales de hígado, incluida la actividad de ALT y la concentración total de bilirrubina, con una frecuencia de al menos una vez al mes durante los primeros 3 meses de tratamiento o más a menudo, si hay indicaciones clínicas apropiadas, para aumentar estos indicadores a la toxicidad de nivel 2, 3 o 4 según la clasificación de STAE. Si es necesario, el ajuste de la dosis se lleva a cabo según un esquema especial.

Durante el tratamiento con crizotinib, debe realizarse regularmente un análisis de sangre (con recuento de leucocitos), cuya frecuencia se debe aumentar al desarrollar anomalías de grado 3 o 4 según la clasificación de STAAE, un aumento de la temperatura corporal o infección. La monitorización debe llevarse a cabo de acuerdo con las indicaciones clínicas. Si es necesario, el ajuste de la dosis se lleva a cabo según un esquema especial.

Existen datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de cryotinib en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.

Impacto en la capacidad de conducir vehículos y gestionar mecanismos

No se han llevado a cabo estudios sobre la influencia de Crysotinib en la capacidad para conducir vehículos y trabajar con mecanismos. Durante el período de tratamiento, los pacientes deben tener cuidado al realizar tales actividades, especialmente en casos de discapacidad visual, mareos o fatiga.

Interacciones con la drogas

En estudios in vitro en hepatocitos humanos, se ha demostrado que las interacciones medicamentosas clínicamente significativas debido a una inhibición mediada por Krisotinib del metabolismo de otros fármacos que son sustratos de las isoenzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 son poco probables. In vitro, cryotinib es un inhibidor de la isoenzima CYP2B6, por lo que puede aumentar potencialmente la concentración plasmática de fármacos, principalmente metabolizados por la isoenzima CYP2B6.

En estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos, se ha demostrado que el crizotinib inhibe la actividad de las isoenzimas CYP2B6 y CYP3A de una manera dependiente del tiempo. Cryotinib es un sustrato de la isoenzima CYP3A4 / 5 y un inhibidor moderado de CYP3A. En estudios in vitro e in vivo, se ha demostrado que cryotinib es un inhibidor de CYP3A.

Los estudios in vitro han demostrado que la interacción entre fármacos, debido a la inhibición mediada por cryotinib del metabolismo de los sustratos de uridina difosfato-glucunoniltransferasa (UDPGT), es poco probable.

La combinación de cryotinib con potentes inhibidores de CYP3A puede conducir a un aumento en su concentración en el plasma sanguíneo. Por lo tanto, debe evitarse una combinación de crizotinib con inhibidores potentes de CYP3A, incluyendo atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina y voriconazol.

Se debe tener precaución cuando se usa concomitantemente cryotinib con inhibidores moderados de CYP3A.

El jugo de toronja o toronja también puede aumentar la concentración de cryotinib en el plasma sanguíneo, así que evite usarlo durante el período de tratamiento.

Con el uso simultáneo de cryotinib con potentes inductores de CYP3A, su concentración en el plasma sanguíneo disminuye. Por lo tanto, se debe evitar el uso simultáneo de crizotinib con potentes inductores de CYP3A, que incluyen carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y preparados de hierba de San Juan.

Se debe tener precaución cuando se usa cryotinib en combinación con medicamentos que son metabolizados predominantemente por CYP3A, una reducción de la dosis de estos medicamentos puede ser necesaria.

Debe evitarse la combinación de cryotinib con sustratos isoenzimáticos CYP3A que tengan un estrecho rango terapéutico (como, alfentanilo, ciclosporina, fentanilo, quinidina, sirolimus, tacrolimus), así como con preparaciones cuyo uso pueda estar asociado con el desarrollo de arritmias potencialmente mortales. (pimozida, dihidroergotamina, ergotamina, astemizol, cisaprida y terfenadina).

Después de tomar 250 mg dos veces al día de cryotinib con tumores malignos durante 28 días, la absorción total de midazolam (cuando se administró por vía oral) fue 3.65 veces mayor que la de la monoterapia con midazolam.

La solubilidad de cryotinib en agua depende del pH: a valores de pH bajos (ácidos), su solubilidad aumenta. Una administración única de 250 mg de crizotinib después de tomar 40 mg de omeprazol una vez al día durante 5 días conduce a un aumento en la cantidad total de AUCinf de crisotinib en aproximadamente un 10%, sin cambios en la concentración máxima de crotinib en el plasma sanguíneo; el grado de aumento de la exposición es clínicamente insignificante. Por lo tanto, la corrección de la dosis inicial de cryotinib con el uso simultáneo de medicamentos que causan un aumento en el pH del jugo gástrico (como inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores del receptor de H2-histamina o antiácidos) no es requerido.

Cryotinib es un inhibidor de la P-glicoproteína. Por lo tanto, puede aumentar la concentración en el plasma sanguíneo de fármacos coadministrados, que son sustratos de la P-glicoproteína.

Cryotinib es un inhibidor de las proteínas de transporte OCT1 y OCT2. En este sentido, krizotinib puede aumentar potencialmente la concentración en el plasma sanguíneo de fármacos que son sustratos de estas proteínas.

Analogos de la droga Crysotinib

Análogos estructurales de la sustancia activa:

• Xalqori.

Análogos de la preparación Crysotinib por grupo farmacológico (agentes antitumorales - inhibidores de proteína quinasas):

• Albitinib;
• El atleta;
• Bosulif;
• Vargatef;
• Votrient;
• Genfatinib;
• Gefitinib;
• Giotrip;
• Histamel;
• Gleihib;
• Glivec;
• Dasatinib;
• Djakavi;
• Zelborough;
• Ibrans;
• Iglib;
• Imagliv;
• Imatib;
• Imatinib;
• Imbruvik;
• Imvek;
• Inlita;
• Iressa;
• Capresa;
• Cotellus;
• Xalqori;
• Lenwima;
• Mechinist;
• Nexavar;
• Neopax;
• Nilotinib;
• Sorafenib;
• Sprysel;
• Steiverg;
• Sunitinib;
• Sutent;
• Tagrisso;
• Tayverb;
• Tarlenib;
• Tarceva;
• Taxis;
• Tafinlar;
• Thorizel;
• Filachromine;
• Everolimus;
• Erlotinib.

Revisión del médico del oncólogo

El tratamiento del cáncer de pulmón avanzado con Cryotinib es un proceso largo, especialmente cuando hay un efecto positivo pronunciado. Pero sin el desarrollo de los efectos secundarios de la terapia no siempre se hace. En mi práctica, los pacientes a menudo tienen discapacidad visual. Se quejan de doblarse en sus ojos, manchas oscuras flotantes o puntos brillantes delante de sus ojos. Ha habido casos de desarrollo de una infección del tracto respiratorio superior en forma de faringitis con tos fuerte. Casi todos los pacientes que reciben Crysotinib se quejan de náuseas, debilidad, fatiga. Siempre hay cambios en los análisis de sangre: una disminución en el número de leucocitos, plaquetas.

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