Asunaprevir - instructions pour l'utilisation, les analogues, les avis et les formes de libération (gélules molles 100 mg) des médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique chez les adultes, les enfants et la grossesse. Composition

Dans cet article, vous pouvez lire les instructions d'utilisation du médicament Asunaprevir. Les commentaires des visiteurs du site - les consommateurs de ce médicament, ainsi que les opinions des médecins spécialistes sur l'utilisation d'Asunaprevir dans leur pratique sont présentés. Une grande demande est d'ajouter activement leurs commentaires sur le médicament: le médicament a aidé ou n'a PAS aidé à se débarrasser de la maladie, qui ont été observés des complications et des effets secondaires, éventuellement non déclarés par le fabricant dans l'annotation. Analogues de l'asunaprévir en présence d'analogues structuraux existants. Utilisez pour le traitement de l'hépatite virale chronique C chez les adultes, les enfants, ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement. Composition de la préparation.

Asunaprevir - une action directe hautement spécifique contre le virus de l'hépatite C (VHC) et n'a pas d'activité prononcée contre d'autres virus contenant de l'ARN et de l'ADN, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). L'asunaprévir est un inhibiteur du complexe sérine-protéase des protéines NS3 / 4A du VHC responsables de la réplication virale.

Basé sur des données in vitro, Il a été montré que l'asunaprévir est le plus actif vis-à-vis des isoformes des complexes protéases de NS3 / 4A, qui représentent le génotype 1 du virus et montre une activité réduite vis-à-vis des isoformes caractéristiques du génotype 2.

L'asunaprévir a démontré une interaction additive et / ou synergique avec l'interféron alpha, le daklatasvir, des inhibiteurs interagissant avec le centre actif NS5B du VHC ou des inhibiteurs allostériques interagissant avec les sites NS5B du VHC 1 ou 2 et la ribavirine dans une étude à deux ou trois composants. réplication du modèle cellulaire du VHC. L'antagonisme dans la manifestation de l'activité antivirale n'a pas été observé.

La résistance

La résistance à l'asunaprévir en culture cellulaire a été évaluée en introduisant les remplacements dans la protéase NS3 à la base du réplicon correspondant. Dans le génotype 1a résistant au HCV, résistant à l'asunaprévir, les principales substitutions ont été détectées dans les acides aminés R155K, D168G et I170T . Ils ont confirmé leur rôle dans la résistance à l'asunaprévir (diminution de la sensibilité à l'asunaprévir 5 à 21 fois). Dans le génotype résistant au VHC 1b résistant à l'asunaprévir, les principales substitutions ont été détectées dans l'acide aminé D168A / G / H / V / Y. Elles ont confirmé leur rôle dans la résistance à l'asunaprévir (diminution de la sensibilité à l'asunaprévir en 16-280 fois).

Les répliques du VHC avec des substitutions qui sont résistantes à l'asunaprévir ont conservé leur sensibilité à l'interféron alpha et à la ribavirine, ainsi qu'à d'autres agents antiviraux, tels que les inhibiteurs NS5A du complexe de réplication et la polymérase NS5B. Il a été montré que les substitutions d'acides aminés dans NS3 aux positions V36 et T54 trouvées chez les patients traités par télaprévir et bocéprévir et n'obtenant pas de réponse virologique stable (SVR) n'affectent pas l'activité antivirale de l'asunaprévir et n'influencent pas le succès du traitement. En revanche, les substitutions d'acides aminés de R155K, V36M + R155K et A156T / V, également retrouvées chez les patients traités par télaprévir et bocéprévir et n'ayant pas atteint la RVS, ont montré une diminution de la sensibilité à l'asunaprévir (diminution de sensibilité de 6 à 55) et d'autres inhibiteurs de protéase NS3.

Des études ont été menées sur la relation entre les substitutions d'acides aminés naturelles de NS3 au départ (polymorphismes) et l'issue du traitement. L'efficacité du traitement combiné associant le daklatasvir et l'asunaprévir + a été réduite chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1b avec remplacement de NS3-D168K au départ. La fréquence de cette substitution était de 0,7% (6 sur 905 patients) et était initialement présente chez 2% (3 sur 138) des patients ayant eu un traitement inefficace.

Préparations mixtes de Daklatasvir peginterféron alfa et ribavirine: chez 379 patients disponibles à partir de 4 génotypages NS3 étaient des substitutions à la position R155 (R155K / T) et / ou D168 (D168E / N), associées à une résistance à l'asunapreviru. Sur 4 patients, trois patients étaient inefficaces (tous les 3 étaient infectés par le génotype 1a du VHC).

La stabilité au cours du traitement chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse virologique stable (RVS)

La plupart des patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1b, traités par l'association daklatasvir asunaprévir et, en cas de traitement infructueux, ont eu des substitutions associées à une résistance à l'asunapreviru et au daklatasviru; les substitutions de NS5A-L31, NS5A-Y93H et NS3-D168 ont souvent été observées ensemble (79%).

Les substitutions NS5A-Q30 et NS3-R155 ont été observées le plus souvent avec un traitement inefficace associant daklatasvir, peginterféron alfa et ribavirine (61%) chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1a, alors que NS5A-L31I / M-Y93H et NS3 -D168V ont été observés chez un seul patient infecté par le VHC de génotype 1b avec un traitement inefficace.

Composition

Asunaprévir + substances auxiliaires.

Pharmacocinétique

L'absorption est rapide. Concentration maximale L'asunaprévir se produit 1 à 4 heures après l'ingestion. Une concentration stable d'asunaprévir dans le plasma sanguin est observée après 7 jours d'application du médicament pour l'ingestion deux fois par jour. La biodisponibilité absolue du médicament est de 9,3%.

Dans des études sur des volontaires sains, une dose unique de 100 mg d'asunaprévir et un repas riche en graisses ont augmenté le degré d'absorption par rapport à l'état à jeun, mais n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité globale de l'asunaprévir. . Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale d'asunaprévir lorsqu'il était pris avec de la nourriture a été observé après 1,5 heure, alors qu'il était d'environ 2,5 heures lorsqu'il était pris à jeun.

Le lien avec les protéines plasmatiques ne dépend pas de la dose (la gamme étudiée va de 200 mg à 600 mg lorsqu'il est pris deux fois par jour) et est supérieur à 99%.

Bien que l'asunaprévir soit la substance principale dans le plasma sanguin après administration répétée du médicament, le métabolisme est le principal moyen d'excréter l'asunaprévir. Après administration orale de volontaires sains avec des doses uniques d'asunaprévir, 84% ont été excrétés par l'intestin (principalement sous forme de métabolites) et moins de 1% ont été excrétés par les reins (principalement sous la forme de métabolites). L'asunaprévir et ses métabolites ont tous deux été déterminés dans la bile humaine.

Les indications

Traitement de l'hépatite C chronique chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose) dans les associations suivantes d'asunaprévir:

• avec daklatasvir pour les patients atteints du virus de l'hépatite C de génotype 1b;
• avec des préparations de daklatasvir, de pegitferon alfa et de ribavirine pour les patients atteints du virus de l'hépatite C de génotype 1.

Formes de libération

Capsules molles 100 mg dans une plaquette thermoformée (nom commercial - Sunvepra).

Instructions pour l'utilisation et le schéma posologique

La posologie recommandée d'Asunaprevir est de 100 mg 2 fois par jour, quel que soit l'apport alimentaire. Le médicament doit être utilisé en association avec d'autres médicaments, et au début du traitement, les médicaments asunaprévir et daklatasvir sont toujours utilisés simultanément. La thérapie est recommandée à la fois pour les patients qui n'ont jamais reçu de traitement pour l'hépatite C chronique et pour les patients qui n'ont pas encore reçu de traitement.

Dans l'hépatite C virale, causée par le génotype 1b du virus, l'asunaprévir est associé au daklatasvir et pris dans les 24 semaines. Dans l'hépatite C virale, causée par le génotype 1 du virus, l'asunaprévir est associé au daklatasvir, au peginterféron alfa et à la ribavirine, et il est également pris dans les 24 semaines.

Changement de dose et suspension de la thérapie

Après le début du traitement, il n'est pas recommandé de modifier la dose d'Asunaprevir et de Daklataswir. Pour changer la dose d'autres médicaments du régime, il est nécessaire de vous familiariser avec les instructions pertinentes pour un usage médical. L'interruption du traitement doit être évitée; Toutefois, dans le cas où l'interruption du traitement avec une préparation du schéma est nécessaire en raison des effets indésirables survenus, Asunaprevir ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller la charge virale (la quantité de VHC PNK dans le sang du patient). Les patients présentant une réponse virologique inadéquate pendant le traitement avec un faible degré de probabilité obtiendront une réponse virologique soutenue (RVS), et ce groupe a également le potentiel de développer une résistance. L'arrêt du traitement est recommandé chez les patients présentant une percée virologique - une augmentation du taux d'ARN du VHC.

Dose saut

Si vous manquez une dose régulière d'Asunaprevir pendant jusqu'à 8 heures, le patient devrait prendre le médicament dès que possible et puis adhérer au régime de thérapie original. Si une dose est oubliée plus de 8 heures après l'heure prévue de prise du médicament, le patient doit sauter cette dose, la dose suivante du médicament doit être prise conformément au schéma thérapeutique initial.

Effet secondaire

L'innocuité de l'asunaprévir a été évaluée dans cinq essais cliniques chez des patients atteints d'hépatite C chronique ayant reçu 100 mg de Sunvepra 2 fois par jour en association avec du daklatasvir et / ou du peginterféron alfa et de la ribavirine. Les données de sécurité sont présentées ci-dessous pour les régimes de traitement.

Daklatasvir + Asunaprevir

• mal de tête (15% des sujets);
• fatigue accrue (12%);
• diarrhée (9%);
• nausée (8%);
• augmentation de l'ALT (alanine aminotransférase) - 7%;
• augmentation d'AST (aspartate aminotransférase) - 5%
• démangeaison de la peau;
• des démangeaisons;
• alopécie;
• augmentation de la température corporelle;
• malaise, frissons;
• insomnie;
• diminution de l'appétit;
• stomatite;
• vomissement;
• inconfort dans l'abdomen;
• douleur dans l'abdomen supérieur;
• ballonnements;
• constipation;
• augmentation de la pression artérielle;
• douleur articulaire;
• Raideur des muscles (augmentation du tonus);
• nasopharyngite (inflammation du nasopharynx);
• douleur dans l'oropharynx;
• l'éosinophilie (augmentation du nombre d'éosinophiles dans le sang);
• thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes dans le sang);
• l'anémie (diminution de la concentration d'hémoglobine dans le sang);
• activité accrue de la gamma-globuline transférase;
• augmentation de la phosphatase alcaline;
• augmentation de la lipase;
• hypoalbuminémie (diminution de la sérumalbumine);
• augmentation de la bilirubine totale.

Chez 6% des patients, des événements indésirables graves (SNR) ont été enregistrés, 3% des patients ont arrêté le traitement en raison de leur survenue.

Asunaprévir en association avec le daklatasvir, le peginterféron alfa et la ribavirine

• fatigue accrue (39%);
• mal de tête (28%);
• démangeaisons (25%);
• asthénie (23%);
• état pseudo-grippal (22%);
• l'insomnie (21%);
• anémie (19%);
• éruption cutanée (18%);
• alopécie (16%);
• irritabilité (16%);
• la nausée (15%);
• peau sèche (15%);
• diarrhée (14%);
• diminution de l'appétit (12%);
• douleur musculaire (14%);
• fièvre (15%);
• toux (13%);
• dyspnée (11%);
• douleur dans les articulations (9%);
• neutropénie (diminution du nombre de neutrophiles dans le sang) - 14%;
• lymphopénie (diminution du nombre de lymphocytes dans le sang) - 1%;
• augmentation de la bilirubine totale.

Dans 6% des patients, des événements indésirables graves ont été enregistrés. 5% des patients ont arrêté le traitement pour leurs raisons.

Dans l'étude clinique du traitement, daklutasvir + asunaprévir + peginterféron alfa + ribavirine, l'incidence des effets indésirables signalés était similaire entre les patients recevant le placebo et les patients recevant ce traitement, à l'exception de 2 effets indésirables, asthénie et conditions grippales. Ces HLP étaient les seuls qui se sont produits à un minimum de 5% plus élevé que chez les patients recevant le placebo.

Contre-indications

• le médicament ne doit pas être utilisé en monothérapie;
• hypersensibilité à l'asunaprévir et / ou à l'un des composants auxiliaires du médicament;
• chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (grade B et C de Child-Pugh, 7 points ou plus) et une maladie hépatique décompensée;
• administration simultanée de médicaments dont les concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou menaçant le pronostic vital (indice thérapeutique étroit): flécaïnide, propafénone, thioridazine;
• administration simultanée de médicaments pouvant entraîner une diminution de la concentration et de la perte d'efficacité de l'asunaprévir: phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, nafcilline, bosentan, dexaméthasone, préparations d'Hypericum perforalum, éfavirenz, étravirine, modafinil, névirapine;
• simultanée avec des médicaments qui peuvent conduire à des concentrations accrues et une toxicité accrue asunaprevira: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, fosfluconazole, miconazole, clarithromycine, érythromycine, diltiazem, vérapamil, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprénavir;
• administration simultanée avec des médicaments pouvant entraîner une diminution de la concentration dans le foie et une perte d'efficacité de l'asunaprévir: rifampicine, cyclosporine, sirolimus, gemfibrozil.
• en présence de contre-indications à l'utilisation de médicaments schéma combiné (daklatasvir et / ou peginterféron alfa + ribavirine;
• Grossesse et allaitement;
• âge jusqu'à 18 ans (efficacité et sécurité non étudiées).

Soigneusement

Étant donné que le médicament est utilisé en association, la polythérapie doit être utilisée avec prudence dans les conditions décrites dans les instructions pour chaque médicament inclus dans le schéma (daklataswir et / ou peginterféron alfa et ribavirine).

L'utilisation conjointe du médicament Asunaprevir avec d'autres médicaments peut entraîner une modification de la concentration de l'asunaprévir et des substances actives d'autres médicaments.

Application pendant la grossesse et l'allaitement

Daklatasvir + Asunaprevir

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées impliquant des femmes enceintes. Dans des études sur des animaux ayant utilisé des doses supérieures à la dose thérapeutique (472 fois chez la souris, 1,2 fois chez le lapin), aucune toxicité reproductive du médicament n'a été détectée. L'utilisation de l'association daklatasvir + asunaprévir pendant la grossesse est contre-indiquée. Pendant la période de traitement par cette association, il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception adéquates.

On ne sait pas si l'asunaprévir pénètre dans le lait maternel. Asunaprevir a pénétré dans le lait maternel dans les études animales, donc si vous avez besoin d'utiliser le médicament pendant l'allaitement, vous devriez arrêter d'allaiter.

Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterféron alfa + Ribavirine

L'utilisation de la ribavirine peut causer des malformations fœtales, la mort du fœtus et l'avortement. Il faut donc prendre des précautions lors de l'application d'un traitement comprenant la ribavirine. Il est nécessaire d'empêcher le début de la grossesse à la fois chez les patients eux-mêmes et chez les femmes dont les partenaires sexuels reçoivent cette thérapie. Le traitement par la ribavirine ne doit pas commencer avant que les patientes soient capables de procréer et que leurs partenaires sexuels n'utilisent pas au moins deux méthodes de contraception efficaces, ce qui est nécessaire tout au long du traitement et pendant au moins 6 mois après l'achèvement. Pendant cette période, il est nécessaire d'effectuer des tests de grossesse standard. Lorsque l'on utilise des contraceptifs oraux comme moyen d'éviter la grossesse, il est recommandé d'utiliser de fortes doses de contraceptifs oraux (contenant au moins 30 microgrammes d'éthinylestradiol en association acétate de noréthindrone / noréthindrone).

L'étude des interférons dans l'expérimentation animale a été associée à des effets abortifs, dont la possibilité de développement chez l'homme ne peut être exclue. Par conséquent, lors de l'utilisation d'un traitement, les patients et leurs partenaires doivent utiliser une contraception adéquate.

Utiliser chez les enfants

L'utilisation de ce médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est contre-indiquée (efficacité et sécurité non étudiées).

Application chez les patients âgés

Chez les patients âgés, il y avait un changement dans la clairance avec l'administration orale d'asunaprévir, mais il n'y avait aucun effet clinique de ce changement sur l'efficacité du médicament.

instructions spéciales

Traitement L'asunaprévir doit être administré uniquement aux patients pour qui la prise du médicament est jugée nécessaire, sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hépatiques virales.

Dans les études cliniques, la fréquence d'augmentation de l'activité ALT et ACT était au moins 5 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (IV), de 3 à 4%, et la fréquence d'augmentation de la concentration de bilirubine était au moins de 2,6 fois % Avec l'association asunaprevir + daklatasvir, l'augmentation de l'activité ALT / AST a eu tendance à se développer pendant les 13 premières semaines de traitement (de 4 à 24 semaines), puis dans la plupart des cas, l'activité des enzymes hépatiques est revenue à la normale. médicament continu. Les données sur l'augmentation de l'activité enzymatique hépatique étaient réversibles chez les patients ayant arrêté le traitement prématurément. Parmi les 19 patients qui ont arrêté l'étude en raison de l'activité accrue des transaminases, 16 patients ont noté l'atteinte de la RVS.

Il est nécessaire de surveiller l'activité des enzymes hépatiques pendant le traitement médicamenteux. L'évaluation de la fonction hépatique doit être effectuée au moins une fois toutes les 2 semaines au cours des 12 premières semaines de traitement et toutes les 4 semaines par la suite.En cas d'aggravation de la fonction hépatique, l'évaluation de la fonction hépatique doit être réalisée plus souvent avec l'adoption de mesures appropriées, jusqu'à la cessation du traitement.Si l'activité des enzymes hépatiques est augmentée de 10 fois ou plus par rapport à la limite supérieure de la norme, le traitement doit être immédiatement arrêté et non redémarré.

Chez les patients atteints d'hépatite C chronique et de cirrhose hépatique compensée (classe A), les différences de sécurité et d'efficacité avec les patients sans cirrhose n'ont pas été observées.

L'innocuité et l'efficacité de l'association d'Asunaprevir chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, avec le foie transplanté et d'autres organes transplantés ne sont pas établies. L'utilisation de ce médicament pour le traitement des patients atteints d'hépatite C chronique avec infection concomitante du virus de l'hépatite B ou du virus de l'immunodéficience humaine n'a pas été étudiée.

Influence sur la capacité à conduire des véhicules, mécanismes

Des études sur les effets possibles de l'utilisation du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes n'ont pas été effectuées. Si un patient développe des phénomènes indésirables qui peuvent affecter sa capacité à se concentrer, il doit s'abstenir de conduire et de travailler avec des machines.

Interactions médicamenteuses

Médicaments dont l'utilisation avec l'asunaprévir est contre-indiquée:

• antiarythmiques (Flécaïnide, Propafénone);
• agent antipsychotique Thioridazine;
• médicaments anti-épileptiques (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital);
• des agents antibactériens (rifampicine, rifabutine, rifapentine, nafcilline);
• antagoniste des prescriptions d'endothéline (Bosentan);
• glucocorticoïdes systémiques (dexaméthasone);
• remèdes végétaux (préparations de millepertuis parfumées);
• les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (Efavirenz, étravirine, névirapine);
• analeptiques (Modafilil);
• les agents antifongiques (kétoconazole, Itraconazole, Voriconazole, Fluconazole, Phosphluconazole, Miconazole);
• les agents antibactériens (clarithromycine, érythromycine);
• bloqueurs des canaux calciques (Diltiazem, Verapamil);
• Inhibiteurs de la protéase du VIH (Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Darunavir, Fosamprénavir);
• immunosuppresseurs (Cyclosporine, Sirolimus);
• médicaments hypolipidémiants (gemfibrozil).

Recommandations cliniques pour les interactions médicamenteuses établies et potentiellement importantes

Lorsqu'il est combiné avec le dextrométhorphane (antitussif), une surveillance clinique rigoureuse est requise, il est recommandé de réduire la dose.

La prudence devrait être exercée en prenant Digoxin ensemble. Il devrait être prescrit la plus petite dose de Digoxin et surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. Pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité, il faut utiliser un titrage de dose.

Avec l'utilisation simultanée de contraceptifs hormonaux, l'utilisation de préparations orales à forte dose contenant au moins 30 μg d'éthinylestradiol en association avec l'acétate de noréthindrone / noréthindrone est recommandée. L'administration simultanée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Asunaprevir.

Avec le traitement simultané avec Rosuvastatin (hypolipidémiant), vous pouvez commencer avec les doses recommandées lorsqu'il est combiné avec le médicament Sunvisra, avec une surveillance attentive des effets secondaires et l'effet thérapeutique de la rosuvastatine.

En association avec le midazolam (sédatif), il convient d'être attentif à la diminution de la teneur en midazolam dans le plasma sanguin et de réduire son effet thérapeutique.

Analogues de la drogue Asunaprevir

Analogues structuraux pour la substance active:

• Sunvepra.

Analogues sur l'effet curatif (agents pour le traitement de l'hépatite virale chronique C):

• Algeron;
• Altevir;
• Alfaron;
• La véro-ribavirine;
• Ingaron;
• Intron A;
• Layfferon;
• Milife + sélénium;
• Milife + ambre;
• Ma vie;
• Moliksan;
• Neovir;
• Pegasys;
• PegIntron;
• Realdiron;
• Référon UE;
• Rebetol;
• Ribavirin Meduna;
• Rimbamidil;
• Roferon-A;
• Sovriad;
• Ferrovir
• Cycloferon.

Commentaires du médecinmaladie infectieuse

Selon l'expérience du traitement de l'hépatite C, le médicament Sunvepra (substance active Asunaprevir) en association avec d'autres actions directes antivirales (Daklinsa, Sofosbuvir) présente une efficacité élevée (réponse virologique stable chez plus de 90% des patients). Mais, malheureusement, pour la plupart des personnes infectées, leur coût est trop élevé et, au mieux, elles reçoivent un schéma standard de peginterféron + ribavirine obsolète ou sont évaluées par les hépatoprotecteurs. Le traitement par interféron apporte un résultat temporaire, mais s'accompagne d'un certain nombre d'effets secondaires. Les patients qui trouvent la bonne quantité pour un système de thérapie moderne, rencontrent des difficultés d'achat en raison de problèmes d'enregistrement. Dans ce cas, ils achètent des médicaments génériques moins chers mais illégaux en provenance de Chine et d'Inde. Les patients qui ont eu la chance d'acheter des médicaments originaux, en règle générale, éliminent complètement le virus (l'ARN du virus n'est pas déterminé dans l'analyse après six mois ou plus après la fin de l'admission). La thérapie est tolérée normalement, sans compter certaines faiblesses.

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